Este Editorial del BMJ de Light y Lexchin, “Why do cancer drugs get such an easy ride?“, fue publicado el pasado 23 de abril. Por su interés lo hemos traducido.
“A diferencia de otras enfermedades, el cáncer infunde un temor especial y “es tratado como un demonio, un depredador invencible, no sólo una enfermedad”(1). La capacidad de la industria para aplicar enormes precios -aunque la mayoría de los fármacos oncológicos aporten pocas ventajas- está determinando las estrategias de investigación, y el sufrimiento y desesperación de los pacientes, forzando a gobiernos y aseguradoras a pagar lo que las compañías piden. Sin embargo, los funcionarios de la Food and Drug Administration de EE.UU. están entusiasmados con los nuevos medicamentos contra el cáncer. Richard Pazdur, que supervisa las actividades del área de oncología de la FDA, afirma que los nuevos medicamentos son tan eficaces que “No tenemos demasiadas preguntas sobre estos medicamentos porque son buenísimos. La pregunta no es si vamos a aprobarlos sino cómo de rápido vamos a hacerlo” (2)Los defectos metodológicos que tienen los ensayos clínicos de oncología no apoyan este entusiasmo. Investigadores que compararon 8.942 ensayos clínicos oncológicos realizados entre 2007 y 2010 con los de medicamentos para otras enfermedades, demostraron que en los primeros era 2,8 veces más probable que no hubiera asignación al azar; 2,6 veces más probable que no usaran un comparador (un solo brazo), y 1,8 veces más probabilidades de que el experimento no fuera ciego. Cada dato, socava la validez de los resultados, y refleja la permisividad de los reguladores.
Ensayos clínicos menos válidos reflejan una tramitación fácil para los reguladores pero escasos beneficios para los pacientes. Una revisión de los nuevos fármacos aprobados para cánceres sólidos por la agencia europea (EMA) en sus primeros 10 años encontró que tan solo mejoraron la supervivencia una media de 1,5, y una mediana de 1,2 meses (4). Los 71 medicamentos aprobados por
la FDA para tumores sólidos desde 2002 hasta 2014 han dado lugar a ganancias medias libres de progresión de 2,5 meses, con un incremento de la supervivencia global de sólo 2,1 meses (5). Además, sólo el 42% de los fármacos aprobados cumplieron con los criterios establecidos por el Comité de Investigación de la American Society of Clinical Oncology para definir resultados significativos para los pacientes (6).
Aprobación acelerada y variables subrogadas
Un segundo camino que facilita la introducción de nuevos antineoplásicos es el esfuerzo de los reguladores en acortar los tiempos de revisión (7). En Europa, entre 1999 y 2009, los medicamentos oncológicos fueron la clase farmacológica que con más probabilidad fue aprobada mediante un procedimiento acelerado (8). Estos caminos rápidos de evaluación acortan los tiempos de 300 días a 180 asegurando el mismo rigor. Sin embargo, en la práctica, las alertas post-comercialización son mucho más frecuentes en medicamentos oncológicos que fueron aprobados por procedimientos acelerados que en los que lo fueron por la vía normal, lo que sugiere posibles deficiencias (9). Los fármacos aprobados utilizando solo evidencias de fases tempranas tuvieron un 72% de mayor probabilidad de desarrollar eventos adversos graves en los ensayos pivotales que otros medicamentos contra el cáncer aprobados mediante estudios más rigurosos (7). Una vez que los medicamentos están disponibles en el mercado, incluso si posteriormente se demuestra que son ineficaces, retirarlos puede suponer un largo proceso y suele generar una oposición sustancial, como pasó en el caso del bevacizumab para cáncer de mama metastásico (7)
Un tercer camino facilitador de los reguladores europeos y estadounidenses es que permiten a las empresas probar la eficacia de los medicamentos contra el cáncer utilizando variables subrogadas en lugar de supervivencia u otras variables centradas en el paciente. Las tres variables indirectas más utilizadas utilizaron el tamaño del tumor como evidencia de beneficio a pesar de que la fecha exacta de la progresión del tumor no puede ser nunca precisamente conocida a partir de estas medidas (10).
Las variables subrogadas son muy variables en su capacidad para predecir la supervivencia global (11-13) Una revisión realizada por el Instituto Alemán para la Calidad y Eficiencia en la Atención de la Salud concluyó que la validez de las medidas indirectas de respuesta tumoral para valorar una mejoría relevante en el paciente con cáncer de mama o colon sigue siendo muy incierta (14). A pesar de estas limitaciones, las empresas siguen utilizando variables subrogadas como criterios de valoración ya que así los ensayos requieren menos pacientes y pueden finalizarse de manera más rápida y barata que si se exigieran datos de supervivencia. La FDA y la EMA encuentran aceptables estas variables y constituyen la base para la aprobación de la mayoría de ellos. La FDA ha utilizado variables subrogadas para aprobar el 68% (39/57) de los medicamentos oncológicos evaluados a través de la vía estándar y para todos los 14 fármacos aprobados mediante el procedimiento acelerado entre enero de 1990 y noviembre de 2002 (15). En Europa, desde enero de 1995 a diciembre de 2004, la mayoría de los medicamentos para el cáncer fueron aprobados sobre la base de criterios de valoración indirectos tales como “la disminución del tamaño del tumor que no se tradujo en beneficios significativos de supervivencia”(4)
En 2013, más de 100 oncólogos protestaron contra los altos precios de los medicamentos contra el cáncer mientras 11 de los 12 nuevos medicamentos aprobados en 2012 proporcionaron sólo pequeños beneficios a los pacientes (16, 17). El síndrome del camino fácil y la barra libre para disminuir la eficacia alienta “la búsqueda de beneficios marginales y la mentalidad me-too mediante la duplicación de esfuerzos y cadenas de producción de las farmacéuticas con medicamentos redundantes” (5,18). Más allá de los medicamentos contra el cáncer, las barras libres en las agencias reguladoras son la principal causa que explica que el 90% de los nuevos fármacos que las empresas desarrollan sean juzgados como de mínimo valor añadido sobre otros más antiguos aunque con más riesgos (19, 20). Los caminos rápidos de las agencias reguladoras no son positivos ni para los pacientes ni para la propia investigación biomédica.
Algunos cambios podrían mejorar considerablemente la calidad de los fármacos contra el cáncer y la investigación. Los líderes de Instituto Mario Negri de Italia han abogado desde hace tiempo por un modelo coherente para el estimular el desarrollo, la regulación y el uso de mejores medicinas (21). No existe ninguna razón por la que los reguladores no puedan insistir en la asignación de enfermos al azar en los ensayos clínicos, la mejora de la supervivencia global como indicador de eficacia o evitar los ensayos de fase III si no existen buenos resultados en la fase II (4). Los pacientes y sus médicos deben presionar para que las agencias reguladoras, establecidas para proteger la salud pública, exijan buenas pruebas científicas capaces de demostrar fehacientemente que los nuevos medicamentos son clínicamente eficaces, basados en ensayos que comparen los nuevos fármacos con tratamientos efectivos y utilizando diseños metodológicamente rigurosos”.
Fuente.
NOTAS
2 Herper M. The FDA’s cancer czar says he can’t approve new drugs fast enough. Forbes 2013 Jun 23. www.forbes.com/sites/matthewherper/2013/06/23/the-fdas-cancer-czarsays-he-cant-approve-new-drugs-fast-enough/.
3 Hirsch B, Califf R, Cheng S, et al. Characteristics of oncology clinical trials: insights from a systematic analysis of Clinicaltrials.gov. JAMA Intern Med 2013;173:972-9.
4 Apolone G, Joppi R, Bertele V, et al. Ten years of marketing approvals of anticancer drugs in Europe: regulatory policy and guidance documents need to find a balance between different pressures. Br J Cancer 2005;93:504-9.
5 Fojo T, Mailankody S, Lo A. Unintended consequences of expensive cancer therapeutics - the pursuit of marginal indications and a me-too mentality that stifles innovation and creativity. The John Conley lecture. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg 2014;140:1225-36.
6 Ellis L, Bernstein D, Voest E, et al. American Society of Clinical Oncology perspective: raising the bar for clinical trials by defining clinically meaningful outcomes. J Clin Oncol 2014;32:1277-80.
7 Darrow J, Avorn J, Kesselheim A. New FDA breakthrough-drug category - implications for patients. N Engl J Med 2014;370:1252-8.
8 Arnardottir A, Hasijer-Ruskamp F, Straus S, et al. Additional safety risk to exceptionally approved drugs in Europe. Br J Clin Pharmacol 2011;72:490-9.
9 Berlin R. Examination of the relationship between oncology drug labeling revision frequency and FDA product categorization. Am J Pub Health 2008;99:1693-8.
10 Effects of cancer drugs on survival: often poorly evaluated. Prescrire Int 2009;18:180-3.
11 Cheema P, Burkes R. Overall survival should be the primary endpoint in clinical trials for advanced non-small-cell lung cancer. Curr Oncol 2013;20:e150-60.
12 Han K, Ren M, Wick W, et al. Progression-free survival as a surrogate endpoint for overall survival in glioblastoma: a literature-based meta-analysis from 91 trials. Neuro-oncol 2014;16:696-706.
13 Venook A, Tabernero J. Progression-free survival: helpful biomarker or clinically meaningless end point? J Clin Oncol 2015;33:4-6.
14 Institute for Quality and Efficiency in Healthcare. Validity of surrogate endpoints in oncology: executive summary. 2011. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMH0065194.
15 Johnson J, Williams G, Pazdur R. End points and United States Food and Drug Administration approval of oncology drugs. J Clin Oncol 2003;21:1404-11.
16 Light D, Kantarjian H. Market spiral pricing of cancer drugs. Cancer 2013;119:3900-2.
17 Experts in Chronic Myeloid Leukemia. The price of drugs for chronic myeloid leukemia (CML) is a reflection of the unsustainable prices of cancer drugs: from the perspective of a large group of CML experts. Blood 2013;121:4439-42.
18 Belleli R, Fisch R, Szucs T. Regulatory watch: efficiency indicators for new drugs approved by the FDA from 2003 to 2013. Nat Rev Drug Discovery 2015;14:156.
19 Light DW, Lexchin JR. Pharmaceutical research and development: what do we get for all that money? BMJ 2012;345:e4348.
20 Light D, Lexchin J, Darrow J. Institutional corruption of pharmaceuticals and the myth of safe and effective drugs. J Law Med Ethics 2013;41:590-600.
21 Light D, Maturo A. Good pharma: the public-health model of the Mario Negri Institute . Palgrave, Macmillan, 2015.
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